Un equipo de investigadores del Conicet en el Instituto Leloir desarrolló una técnica de terapia génica que, en animales de laboratorio, logró notables resultados en la inhibición y remisión de cánceres de aparato digestivo y melanomas. La “viroterapia” utiliza virus modificados por ingeniería genética, de manera que reconozcan las células malignas, penetren en ellas y las destruyan. En este caso se emplearon adenovirus –los mismos que en su estado natural causan resfríos o conjuntivitis– y la novedad es haberlos sometido no a una sino a por lo menos cuatro modificaciones genéticas que les permiten hacer lo mismo que hacen las células cancerosas –aprovecharse del medio que las rodea– pero para destruirlas. Todos los desarrollos ya están patentados y las etapas siguientes deberían ser: continuar las investigaciones con animales y eventualmente encarar ensayos clínicos con seres humanos. Desde hace varios años la investigación en terapia génica viene multiplicando sus promesas, y el año pasado –por primera vez– la Unión Europea dio su aprobación para el uso comercial de un medicamento.
El trabajo sobre cáncer gastrointestinal fue publicado en la revista Molecular Therapy, de la Asociación Estadounidense de Terapias Celulares y Genéticas, y lo firman Osvaldo Podhajcer –investigador del Conicet, jefe de Terapia Molecular y Celular en la Fundación Instituto Leloir–, Felipe Núñez y Eduardo Cafferata –también del Leloir–, Soraya Bravo, Fernando Cruzat, Giancarlo De Ferrari y Martín Montecino, de las universidades de Concepción y Andrés Bello, Chile. La investigación sobre melanoma se publicó en The Journal of Investigative Dermatology: además del equipo que dirige Podhajcer, la firman científicos de las universidades de Londres, Birmingham y St. Louis.
El artículo en Molecular Therapy señala que “los cánceres gastrointestinales están entre los más frecuentes, y el cáncer de estómago da cuenta de más del diez por ciento de las muertes por cáncer. En la mayoría de los casos, los diagnósticos se efectúan en un estado avanzado de la enfermedad. El cáncer de páncreas es el cuarto en frecuencia, en hombres, y el quinto en frecuencia, en mujeres, y tiene la menor tasa de supervivencia entre los cánceres gastrointestinales. El cáncer colorrectal es el tercero en frecuencia en todo el mundo y da cuenta del 8 por ciento de las muertes por cáncer. Pese a los avances en el diagnóstico por imagen, como la endoscopia y la colonoscopía para detección temprana, cánceres gastrointestinales como los de páncreas y estómago, y el de colon en sus estadios avanzados, no son accesibles a los actuales tratamientos convencionales. La respuesta mejora mediante tratamientos con anticuerpos monoclonales, pero sólo un pequeño porcentaje de pacientes puede beneficiarse de las nuevas terapias, y el beneficio es principalmente transitorio. Hay necesidad urgente de nuevos tratamientos”.
“La viroterapia basada en adenovirus –continúa el trabajo publicado en Molecular Therapy– se presenta como un nuevo abordaje para distintos tipos de cáncer. Algunos adenovirus oncolíticos (que destruyen las células cancerosas) fueron rápidamente llevados a la clínica, donde su seguridad fue demostrada, pero, pese a su promesa en ensayos preclínicos, hasta ahora mostraron eficacia limitada en los ensayos clínicos.”
¿Por qué el invento de los científicos del Leloir y de las universidades chilenas tendría éxito donde otros fracasaron? Hay que empezar por entender cómo funciona. “Utilizamos adenovirus ya modificados para que no sean perjudiciales para el organismo, manteniendo a la vez su capacidad de infectar”, contó Osvaldo Podhajcer, y explicó el cambio crucial que les hacen a esos virus: “Quitarles el pedacito de ADN que promueve su reproducción y reemplazarlo por un promotor de reproducción tomado de células tumorales: la consecuencia es que el virus sólo podrá reproducirse en las células cancerosas: en este caso, sólo en células de tumores pancreáticos o gastrointestinales”.
Pero la novedad introducida por los investigadores del Cono Sur fue agregar una serie de modificaciones para hacer más efectivo el virus sanador. La primera tomó en cuenta que “las células malignas registran señales que vienen del medio que las rodea en el organismo, gracias a las cuales se aprovechan de ese entorno para desarrollar el tumor; esta capacidad está gobernada por determinados fragmentos del ADN de esas células: entonces, lo que hicimos fue reconocer esos fragmentos y trasladarlos a nuestro adenovirus, que, así, también registra esas señales del ambiente pero las aprovecha para replicarse más rápido y matar más eficazmente a la célula tumoral. Y, en el caso del virus que usamos contra el melanoma, hicimos otro cambio en su ADN para que pueda entrar a la célula maligna a través de diferentes receptores”, explicó Podhajcer.
Para calibrar la dificultad de lograr todos estos perfeccionamientos “hay que tener presente que son muchos y que, con todos ellos, debe preservarse que nuestro virus siga funcionando: siga siendo capaz de infectar y reproducirse”, se enorgulleció el investigador.
El adenovirus funcionó in vitro, y los científicos pasaron a la fase con animales de laboratorio. “Administramos estos virus a ratones ya preparados con tumores de páncreas humano, diseminado al hígado y al bazo de estos animales. En todos los casos, pudimos inhibir el crecimiento de los tumores, y en algunos se logró incluso la remisión completa. En melanomas, constatamos que estos virus, al ser hasta diez veces más activos que antes de su modificación, son capaces de eliminar tumores que de otro modo no podían abordarse.” ¿Y no hubo efectos adversos importantes? “En las autopsias de los ratones no aparece ningún efecto tóxico de los virus, e incluso se revierten a la normalidad los valores de enzimas hepáticas, muy elevados por efectos del tumor”, contestó Podhajcer.
Llegar al frasco
Estos resultados prodigiosos, ¿no son demasiado para ser reales? Por una parte, entre las pruebas con animales de laboratorio y la eficacia en humanos siempre hay un camino con obstáculos. En el caso particular de las viroterapias, hay dificultades específicas, pero algunas de ellas, según Podhajcer, están en vías de resolución: “Un problema importante, que ya se planteó y solucionó para el caso de los anticuerpos monoclonales, es lograr la producción homogénea: que todos los lotes que se produzcan sean iguales: es un tema de la industria farmacéutica, que, según nos informan, estaría resuelto”. Los frascos con los preparados de virus inyectables deberían conservarse a 80 grados bajo cero: “En esas condiciones son altamente estables”.
Todos los hallazgos del equipo argentino-chileno son susceptibles de patentamiento: “La patente del virus contra el melanoma ya fue aprobada en la Argentina y Europa y está en vías de aprobación en Estados Unidos; la del virus contra cáncer de páncreas, más reciente, fue presentada ya en Estados Unidos”, precisó Podhajcer. El paso siguiente consistirá en “estudios preclínicos en animales superiores, que tal vez podría hacerse en la Argentina. Después, probablemente en el exterior, se desarrollarían distintas fases de estudios de toxicidad y eficacia en seres humanos. La producción comercial del virus debería hacerse en el exterior, ya que no hay acá ninguna empresa que los elabore para uso humano”.
